De la etnia tigrina, realizó los cursos primarios y medios en Addis Abeba donde, en su universidad, realizó estudios de medicina. Coincidió su paso por la universidad con las agitaciones estudiantiles que derrocaron al negus Haile Selassie en 1974 y llevaron al poder efectivo, aunque no nominal, al teniente coronel Hailé Mariam Menghistu, de orientación marxista-leninista. Meles, a pesar de no pertenecer a la etnia amhara que siempre había ostentado el poder en Etiopía, se unió al movimiento revolucionario.

En 1975, desencantado con el régimen de sangre y muerte, regresó a Adwa y fue cofundador del Frente Popular de Liberación de Tigré (FPLT), de orientación marxista pero lejos de las concepciones centralistas del régimen de Mengistu. Combatió en la guerrilla opuesta al gobierno y en 1983 ingreso en el Comité Ejecutivo del FPLT. En 1985 fue nombrado Secretario General, favoreciendo la creación de un amplio grupo de fuerzas contrarias al régimen. De esta forma, en 1989 ascendió a Presidente del recién creado Frente Democrático Revolucionario del Pueblo Etíope (FDRPE). Estableció lazos de unión con el Frente Popular para la Liberación de Eritrea (FPLE) que combatía por su independencia, lo que le reportó armas y experiencia en el combate.

La unión de ambas fuerzas y la desintegración de la URSS favoreció la debilidad del gobierno etíope. En febrero de 1991, la ofensiva conjunta eritrea y del FDRPE de Meles supuso el principio del fin del régimen, amenazadas Asmara y Addis Abeba, que terminó por caer el 28 de mayo. Ese mismo día Meles se proclamó, a su vuelta de Londres, en Jefe de Estado.

Con medio millón de muertos por la guerra, 180.000 por la represión y miles más por las periódicas hambrunas, Meles creó un gobierno y un parlamento interinos mientras se convocaban elecciones. A pesar de la voluntad integradora de las diferentes etnias, el Frente para la Liberación de Oromo (FLO) se retiró del gobierno en 1991, alzándose en armas contra Meles, pero el grupo moderado de esta organización dio su apoyo al presidente.

Tras un acuerdo con el Fondo Monetario Internacional y el Banco Mundial, se abandonó la senda del marxismo para integrarse plenamente en un modelo liberal, con fuerte ayuda económica de Estados Unidos. Favoreció el referéndum de autodeterminación de Eritrea, acordando en 1992 con los eritreos una salida al Mar Rojo desde Etiopía para garantizar la viabilidad económica de ambos estados, manteniendo una estrecha colaboración con Issaías Afewerki.

El 21 de junio de 1992 Meles convocó elecciones regionales libres. La Constitución federal fue promulgada por la Asamblea Legislativa elegida el 17 de julio de 1994. En agosto de 1955 terminó el gobierno provisional sus tareas y la nueva Asamblea eligió otra vez a Meles como primer ministro, quedando la jefatura del estado en manos de Negaso Gidada.

Tras el atentado fallido en Addis Abeba contra el presidente egipcio Hosni Mubarak, el 27 de junio de 1995 patrocinado por Sudán y la introducción de una nueva moneda en Eritrea en 1997, Meles hubo de enfrentarse con dos antiguos aliados que le desafiaban. Apoyó sublevaciones de los cristianos en Sudán y se enfrentó con el intento de invasión de Etiopía por parte de Eritrea en mayo de 1998 en una guerra terrible y cruenta. Tras la ofensiva etíope de 12 de mayo de 2000 que amenazó Asmara y reconquistó el territorio perdido, se forzó a Eritrea a poner fin a la guerra, hecho que sucedió el 9 de junio, firmado el 18 en Argel tras el plan elaborado por la ONU y la OUA.