En 1966, al año de iniciar estudios en la Escuela Universitaria de Addis Abeba, se unió al Frente de Liberación de Eritrea (FLE), guerrilla fundada en 1960 y que desde 1961 combatía al régimen del negus Haile Selassie para obtener la independencia del territorio. En 1962 el negus declaró nula la federación etíope-eritrea y el país fue anexionado como una provincia más del Imperio etíope. Tras recibir entrenamiento militar en China, en 1968 Afeworki ascendió a jefe de área regional del FLE y en 1970 pasó a comandar una unidad de combate.

En 1977, coincidiendo con la toma del poder absoluto en Addis Abeba por el coronel Mengistu Haile Mariam (hombre fuerte de la dictadura militar revolucionaria que había derrocado a Haile Selassie tres años atrás), Afeworki se unió al Frente Popular de Liberación de Eritrea (FPLE), guerrilla escindida del FLE en 1972 y de tendencia marxista -paradójicamente la misma ideología profesada por Mengistu-, y fue designado vicesecretario general del mismo.

En 1987 se convirtió en secretario general del FPLE, que, aliada con otras guerrillas, proseguía una lucha que por el momento ningún bando lograba inclinar decisivamente a su favor. Ahora bien, para 1987, fracasados los últimos intentos de negociación, la guerrilla eritrea tenía el control del 90% de la región, es decir, sólo estaba expulsada de los más importantes centros urbanos.

A partir de 1988 las circunstancias internacionales jugaron, empero, en contra del régimen de Addis Abeba y en febrero de 1991, después de conquistar Afabet y el puerto de Massawa en el norte, el FPLE lanzó la embestida definitiva. A finales de mayo liberó otra ciudad costera importante, Asab, y la capital, Asmara, completando el dominio sobre toda Eritrea. Con el colapso del régimen de Mengistu y la entrada en Addis Abeba del Frente Democrático Revolucionario del Pueblo Etíope (FDRPE), principal fuerza guerrillera con la que el FPLE se había coordinado eficazmente, el 29 de mayo Afeworki constituyó un gobierno provisional en Asmara y procedió a una reorganización administrativa con vistas a una rápida independencia, que vendría a culminar tres décadas de lucha por la liberación nacional.

El Gobierno de Addis Abeba presidido por Meles Zenawi, líder de la guerrilla no secesionista de Tigré que componía el grueso del FDRPE, se mostró comprensivo con las aspiraciones eritreas y facilitó una separación no traumática que de hecho ya había sido pactada durante la guerra civil.

Aprobada en el referéndum de los días 23 a 25 de abril de 1993 con el 95% de los votos, la independencia se proclamó el 24 de mayo siguiente y a continuación Afeworki fue elegido presidente del Estado por la Asamblea Nacional constituida en febrero de 1992. Pese a las promesas de implantar un sistema multipartidista, el FPLE retrasó cualquier compromiso sobre el particular y en febrero de 1994 se transformó en un Frente Popular para la Justicia y la Democracia (FPJD), desprendido ya de la ideología comunista (el marxismo fue formalmente removido de la doctrina del FPLE ya en 1987) y virtualmente convertido en el único partido legal.

Su Gobierno tuvo que afrontar los abrumadores problemas derivados de la ruina posbélica y de una economía basada en la agricultura de subsistencia, muy dependiente de la asistencia exterior, y centró sus expectativas en las capacidades comerciales del país, tanto de mercancías propias como de países privados de salida al mar.

Al principio Afeworki mantuvo excelentes relaciones con los dirigentes etíopes, con los que compartía la enemistad hacia Sudán, antigua aliada en la lucha guerrillera. Tras algunos choques fronterizos Afeworki, dispuso la ruptura de relaciones en diciembre de 1994 y pasó a sostener activamente a las guerrillas que combatían al régimen islámico-militar de Jartum. Con Yemen tuvo lugar un enfrentamiento bélico en diciembre de 1995 por la soberanía de Gran Hanish, estratégico islote en el Estrecho de Bab al Mandab, en la entrada al Mar Rojo, que alcanzó una solución arbitrada en octubre de 1996 (en diciembre de 1999 el Tribunal Internacional de La Haya dictaminó en favor de Yemen).

En la reordenación geopolítica de África Oriental y Central, iniciada con la crisis rwandesa de 1994, Eritrea se alineó con Etiopía, Uganda, Rwanda, Burundi y Angola en lo que se quiso ver la punta de lanza de los renovados intereses de Estados Unidos, viejo proveedor de las guerrillas eritreas, en una zona tradicionalmente tutelada por Francia. Afeworki visitó este país del 15 de enero al 5 de febrero de 1995 y del 25 de abril al 3 de mayo de 1998, cuando fue recibido por el presidente Bill Clinton.

No obstante, 1998 trajo un replanteamiento total de la posición eritrea, en buena parte debido al nacionalismo puntilloso impuesto por Afeworki. La entrada en circulación en noviembre de 1997 de una moneda propia, el nafka, en sustitución del birr que hasta entonces había compartido con Etiopía, arruinó las provechosas relaciones comerciales con el país vecino, que prefirió usar en la mayoría de las transacciones divisas fuertes, con el consiguiente encarecimiento de los costes, y canalizar sus flujos hacia Djibouti.

Además de esta situación económica enrarecida, surgió una crisis territorial por la soberanía de las regiones de Badame y Shiraro, dentro del nunca satisfactoriamente delimitado triángulo de Yirga, unos 400 km² de tierras áridas sin valor agrícola o mineral. Con la ocupación militar eritrea de la zona a principios de mayo las escaramuzas condujeron, desde el 5 de junio, a operaciones bélicas abiertas y, sin solución de continuidad, a una guerra a gran escala.

Este extremadamente mortífero conflicto, considerado insólito y estéril por la comunidad internacional al protagonizarlo dos de los países más depauperados del planeta, registró diversas fases de intensidad y resistió durante dos años todos los intentos de mediación al negar el Gobierno de Afeworki que hubiese iniciado la ofensiva en Badame y exigir a Etiopía igual retorno a las posiciones anteriores al inicio de los combates. En marzo de 1999 el Ejército etíope arrebató Badame al eritreo y el 12 de mayo de 2000 lanzó una ofensiva general, cuya progresión hasta las cercanías del puerto de Asab forzó a Afeworki a aceptar, el 9 de junio, el plan de paz de la Organización para la Unidad Africana.

Firmado por los respectivos ministros de Exteriores en Argel el 18 de junio, el documento estipulaba un alto el fuego, la separación de los contendientes y el despliegue de una fuerza de paz de la ONU, hasta la demarcación de las fronteras internacionales. Los pacificadores internaciones se interpondrían básicamente en territorio eritreo a lo largo de una franja de 25 km, y de hecho Etiopía se reservó no evacuar sus tropas de sus posiciones en el interior de Eritrea, que excedían con creces el área disputada, en tanto la ONU no completase su despliegue.

Claramente el más perjudicado en esta guerra, en lo material y en lo estratégico, Afeworki apostó por el frente bélico hasta que advirtió que su curso tomaba, no ya un signo desfavorable para las armas eritreas, sino la forma de una amenaza directa para su propio régimen. Pero, al igual que las autoridades etíopes, aprovechó el conflicto para reafirmar una unión nacional amenazada por separatismos emergentes y para silenciar a la escasa disidencia interna.

Por otro lado, Eritrea, aunque maltrecha, salió de la contienda reconciliada con Sudán, con cuyo presidente, el general Umar al-Bashir, Afeworki firmó el 2 de mayo de 1999 en Qatar la restauración de las relaciones diplomáticas, para lo que resultaron decisivos los buenos oficios del líder libio Muammar al-Gaddafi.